Nom du projet : TRIAD
Chercheur lauréat : Patrick DALLEMAGNE et Christophe ROCHAIS
Laboratoire du chercheur : Normandie Univ, UNICAEN, Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), Caen, France
Le projet TRIAD vise à concevoir des principes actifs d’action plurielle, ciblant donc en même temps plusieurs protéines d’intérêt thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer afin d’exercer par effet synergique une efficacité clinique suffisante pour ralentir l’évolution de cette maladie d’origine multifactorielle.
/ Le design de principes actifs multi-cibles d’intérêt thérapeutique potentiel dans la maladie d’Alzheimer
Ce projet TRIAD vise à concevoir, à synthétiser et à évaluer biologiquement in vitro et in vivo des composés pléiotropes, à la fois agonistes des récepteurs 5-HT4, antagonistes des récepteurs 5-HT6 et inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, capables d’exercer un effet procognitif dans les déficits mnésiques associés à la maladie d’Alzheimer et aux syndromes apparentés. Il a en effet été démontré que l’activation des récepteurs 5-HT4, tout comme le blocage des récepteurs 5-HT6, promouvaient la libération de neurotransmetteurs et en particulier d’acétylcholine dont le déficit serait impliqué dans les troubles mnésiques accompagnant ces pathologies neurodégénératives. La préservation du taux synaptique de ce neurotransmetteur par l’inhibition de son enzyme de dégradation physiologique, l’acétylcholinestérase, compléterait cette action et pourrait conduire à une restauration efficace de la transmission cholinergique. Les agonistes des récepteurs 5-HT4 ayant aussi fait la preuve de leur capacité à promouvoir le clivage non amyloïdogénique du précurseur du peptide bêta-amyloïde vers la protéine neurotrophique sAPPalpha un dérivé à pluralité d’effet agoniste des récepteurs 5-HT4 / antagoniste des récepteurs 5-HT6 / inhibiteur de l’acétylcholinestérase, pourrait constituer une nouvelle approche prometteuse, potentiellement capable d’exercer à la fois un bénéfice symptomatique et curatif dans la maladie d’Alzheimer.
Ce projet est porté par un consortium de trois partenaires académiques (CERMN, IGF, GMPc) associant des activités complémentaires (chimie médicinale, modélisation moléculaire, évaluation biologique in vitro, biologie moléculaire, pharmacologie, biochimie, étude de drugabilité et analyse comportementale) qui a récemment démontré sa capacité à conduire un programme translationnel avec la conception du donécopride, actuellement en phase d’essais précliniques dans la maladie d’Alzheimer.