Identification de cibles pour lutter contre la dégénérescence neurofibrillaire

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Une équipe de chercheurs français vient de mettre en évidence deux structures du neurone dont les agrégats de protéine Tau se servent pour endommager le cerveau. Le blocage de ces cibles pourrait être une piste pour traiter la maladie d’Alzheimer.

Dans la maladie d’Alzheimer, et d’autres démences, l’agrégation de la protéine Tau induit une dégénérescence neurofibrillaire dans les neurones.

/ UNE PROTÉINE DÉLÉTÈRE

Dans la maladie d’Alzheimer, les lésions retrouvées dans le cerveau sont dues à l’accumulation de deux protéines : la protéine béta amyloïde et la protéine Tau. La protéine Tau participe au maintien de la structure des neurones et leur confère leur intégrité et leur stabilité. Sous sa forme anormalement phosphorylée, la protéine Tau s’agrège en neurofibrilles et provoque la dégénérescence des neurones, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Mais le mécanisme de prolifération de ces agrégats reste encore mal compris. C’est pourquoi des chercheurs du Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen), en collaboration avec l’Ecole normale supérieure, Sorbonne Université et l’Inserm se sont penchés sur le sujet.

/ DES TRANSPORTEURS MEMBRANAIRES

Plusieurs expériences ont été réalisées sur des cerveaux et des cultures in vitro de neurones de souris. Après avoir injecté des agrégats de protéine Tau dans l’hippocampe de souris, les chercheurs ont pu mettre en évidence leur rapidité de propagation vers d’autres zones du cerveau. En analysant la vitesse et la dynamique de diffusion des agrégats, ils ont conclu que quelque chose au niveau de la membrane du neurone facilitait leur propagation. Parmi la trentaine de récepteurs et autres transporteurs présents à la surface de la membrane du neurone, deux cibles ont été identifiées : la pompe sodium potassium et les récepteurs du glutamate. Les agrégats vont interagir spécifiquement avec ces deux protéines membranaires pour modifier la structure du neurone et conduire à sa dégénérescence. Ces modifications se produisent principalement au niveau des synapses qui forment les liaisons entre les neurones. La communication entre eux est alors altérée et le cerveau fonctionne moins bien.

/ DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES ?

Grâce à ces découvertes, les chercheurs comprennent davantage les mécanismes de destruction précoce des neurones présents dans la maladie d’Alzheimer. Cela permet également d’établir de nouvelles hypothèses quant à l’élaboration d’un traitement de la maladie. Bloquer l’accès des agrégats de Tau à ces protéines membranaires pourrait peut être éviter la destruction du neurone et par conséquent empêcher la maladie de se déclarer. Mais pour l’instant, le chemin est encore long car il faut tout d’abord vérifier que ces mécanismes sont similaires dans des neurones humains, puis réussir à synthétiser un traitement spécifique, pour finalement tester son efficacité à l’échelle animale puis humaine en veillant à ce qu’il n’occasionne pas trop d’effets secondaires. La première étape est d’ailleurs en phase de préparation et pourrait donner des résultats d’ici plusieurs mois.

Source : Shrivastava et al. Clustering of Tau fibrils impairs the synaptic composition of α3-Na+/K+-ATPase and AMPA receptors. EMBO J. 2019 Jan 10. pii: e99871. doi: 10.15252/embj.201899871
http://emboj.embopress.org/content/early/2019/01/08/embj.201899871.long


Crédit photo : Inserm/U837

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