Nom du projet : AmylNet
Chercheur lauréat : Marc DHENAIN
Laboratoire du chercheur : Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (UMR9199), MIINDt, MIRCen, Fontenay aux Roses
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation intracérébrale de peptides β-amyloïdes (Aβ) et de protéines Tau. Chez l’homme, l’administration de composés contaminés par Aβ et Tau peut induire des pathologies Aβ et Tau. Nous montrons chez des modèles animaux primates qu’ils peuvent aussi induire une maladie neurodégénérative.
/ Transmission de lésions cérébrales et d’une pathologie neurodégénérative par des cerveaux Alzheimer
L’amyloïdose a un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Cependant, son origine dans les formes sporadiques de cette pathologie et son mode de propagation dans le cerveau restent mal connus. L’administration intracérébrale d’homogénats de cerveau Alzheimer dans le cerveau de rongeurs induit une amyloïdose dans l’hôte receveur. Chez l’Homme, l’administration intraveineuse d’hormones dérivées d’hypophyses humaines vraisemblablement contaminées par de l’amyloïde induit, après plusieurs décennies, une amyloïdose cérébrale. A la lumière de ces résultats inquiétants, il est urgent de comprendre les mécanismes permettant à l’amyloïde d’atteindre et de se propager dans le cerveau ainsi que son impact sur la fonction cérébrale. Nous proposons de répondre à ces questions en menant des travaux chez le rongeur et chez l’Homme.
En effet, les modèles murins permettent d’étudier la transmission expérimentale de la pathologie amyloïde. Nous allons évaluer différentes voies d’inoculation (dans le neocortex basal, l’hippocampe, les yeux, le système vasculaire) et décrire les lésions associées à la contamination et à la propagation de l’amyloïde dans le cerveau. L’apparition de la pathologie amyloïde sera suivie par IRM et histologie 3D. Les animaux seront également étudiés par IRM fonctionnelle et par IRM de perfusion afin d’évaluer l’impact fonctionnel de l’amyloïdose. Cette étude permettra de comprendre les voies d’invasion et de propagation de l’amyloïdose. Les études chez l’Homme seront basées sur la modélisation mathématique de données d’imagerie (imagerie TEP amyloïde). Cette méthode récemment développée peut être utilisée pour évaluer l’impact de différents paramètres (appelés « contraintes ») telles que la connectivité neuronale, la proximité spatiale, l’organisation vasculaire, la matière blanche sur la propagation de l’amyloïde. Appliquée sur un jeu de données humaines, elle nous permettra d’évaluer l’origine et la propagation de l’amyloïdose cérébrale.