Projet ADiPS – Santiago RIVERA & Emmanuel NIVET

Nom du projet : ADiPS
Chercheur lauréat : Santiago RIVERA et Emmanuel NIVET
Laboratoire du chercheur : 
 Institut de NeuroPhysiopathologie, UMR 7051 – CNRS ; Aix Marseille Université – Equipes « Dégénérescence et Plasticité
Neurales » et « Cellules souches, Modélisation de Maladies et Neurorégéneration »

L’astrocyte est une cellule importante au fonctionnement cérébral. Nous avons identifié que les astrocytes humains activent un état inflammatoire exacerbé sous l’influence d’un facteur de risque génétique pour la maladie d’Alzheimer. L’inflammation astrocytaire apparaît donc comme un élément de susceptibilité clé pouvant participer au déclenchement de la maladie d’Alzheimer.

/ L’Apolipoproéine E participe au contrôle de l’inflammation astrocytaire humaine et révèle un statut pro-inflammatoire précoce sous-jacent la maladie d’Alzheimer chez les porteurs d’APOE4

La maladie d’Alzheimer affecte des millions de personnes. Des progrès ont été réalisés dans notre compréhension de la pathogenèse de la MA par l’étude de modèles de souris transgéniques et des cultures de neurones de rongeurs. Toutefois, ces modèles ne parviennent pas à résumer la complexité de cette pathologie telle que la communication neurone-astrocyte (N/As) et son impact sur l’inflammation. Récemment, les cellules souches d’origine humaine induites à la pluripotence (hiPSC) ont offert la possibilité de modéliser la maladie d’Alzheimer in cellulo par différenciation en neurones capables de récapituler les traits phénotypiques de la MA. Nous proposons d’établir des cultures d’astrocytes et un modèle de co-culture N/As à partir de hiPSC dérivées de patients à formes sporadiques et familiales de la maladie d’Alzheimer. Notre hypothèse est que les astrocytes sont des effecteurs clés dans Alzheimer, en partie via l’interaction N/As. Nous souhaitons démontrer que différents fonds génétiques tels que l’allèle APOE4, un facteur de risque génétique majeur, ou une duplication dans la protéine précurseur de l’amyloïde (APPd) peuvent avoir un impact différent sur l’interaction N/As et l’inflammation, et donc sur la pathogenèse. Nous aborderons trois objectifs pour évaluer la pertinence de notre modèle à mesurer l’impact des variantes génétiques:

  • Évaluer l’influence de différents génotypes sur les biomarqueurs de la MA dans les astrocytes issus des hiPSC ;
  • Évaluer l’impact de ces astrocytes sur les neurones issus des hiPSC ;
  • Valider le modèle de co-culture pour tester des agents thérapeutiques et/ou de nouvelles cibles.

Globalement, ADiPS vise à développer et valider des co-cultures humaines pour modéliser la complexité des caractéristiques cliniques de la maladie d’Alzheimer. Notre projet, à la frontière entre recherche fondamentale et translationnelle, pourrait à terme servir à la mise en place de plate-forme(s) pour des essais de médicaments ciblant les mécanismes pathogéniques de la MA impliquant les interactions N/As.

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