L’importance du microbiote intestinal, c’est-à-dire de l’ensemble des micro-organismes vivant dans notre intestin, sur notre santé est crucial. De nombreux travaux révèlent même que des dysfonctionnements du microbiote sont associés aux maladies du cerveau, telles que la maladie d’Alzheimer. Sachant que la plupart des études sont focalisées sur les stades avancées de la maladie, il était pertinent d’envisager le rôle du microbiote avant même l’apparition des symptômes dans le but de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques capable de prévenir la maladie. Grâce au projet financé par le Prix Desmarest 2020, le Dr. Krantic et son équipe pourront répondre à cette question.
/ L’impact du microbiote intestinal sur la neuroinflammation et le dysfonctionnement synaptique dans un modèle murin pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une accumulation anormale de la protéine amyloïde. Cela entraine des perturbations de l’activité synaptique et des processus inflammatoires, suivies de troubles de la mémoire. De nombreuses études démontrent que des atteintes du microbiote intestinal sont également présentes chez les patients Alzheimer au stade avancé de la maladie. Toutefois, aucune donnée n’est actuellement disponible concernant l’effet de la perturbation précoce du microbiote sur le développement des symptômes de la maladie d’Alzheimer.
L’équipe souhaite donc étudier ce phénomène grâce à l’utilisation de souris transgéniques Alzheimer, modèle qui mime les atteintes cérébrales et comportementales de type Alzheimer chez l’animal. Plus précisément, ces travaux visent à analyser les conséquences à court et long terme de l’administration d’antibiotiques dès la phase de pré-sevrage des animaux. Les mesures portent sur :
- L’activité synaptique de l’hippocampe par électrophysiologie ex-vivo,
- Les marqueurs inflammatoires généraux et en lien avec l’activation de la microglie,
- Les performances cognitives lors de tests de mémoire.
L’administration d’antibiotiques induit un dysfonctionnement du lien hôte-microbiote et une immunomodulation durable, sans conduire à une déplétion complète du microbiote. Pour valider les effets du traitement sur le microbiote, ce dernier est analysé avant et après l’administration des antibiotiques. Afin de compléter l’étude et répondre pleinement à l’hypothèse posée, l’équipe de recherche modulera également l’impact du traitement antibiotique grâce à l’utilisation ou non d’une transplantation de microbiote fécal (absorption orale par la souris d’un microbiote spécifique). Les résultats obtenus chez les souris transgéniques Alzheimer seront comparés à ceux de souris non transgéniques contrôles ayant reçu des traitements similaires.
Les approches multimodales et ambitieuses prévues dans ce projet permettront d’identifier le rôle précoce du microbiote intestinal dans le développement des symptômes de la maladie d’Alzheimer, mais aussi d’ouvrir la voie à de nouvelles thérapeutiques.
Porteur de projet : Slavica Krantic
Laboratoire : Laboratoire Système immunitaire et neuroinflammation (Guillaume Dorothée), INSERM U938, Centre de Recherche St. Antoine, Paris