Connait-on les mécanismes de la maladie d’Alzheimer ?

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De la formation des plaques séniles dans le cerveau à la propagation de la maladie, que sait-on réellement d’Alzheimer ? Quels sont les mécanismes associés au développement de cette maladie neurodégénérative ? Comment la neuroimagerie peut-elle aider les professionnels de la santé ?

Pour répondre à ces différentes questions, la Fondation Alzheimer a organisé ce jeudi 4 mars un webinaire en présence d’experts de la maladie d’Alzheimer.

/ Découvrez le replay de notre webinaire sur les mécanismes de la maladie d’Alzheimer

/ Nos experts répondent à vos questions !

Vous avez été nombreux à nous poser des questions sur les mécanismes de la maladie d’Alzheimer. Voici un récap des sujets abordés :

Les récepteurs du glutamate pourraient jouer un rôle toxique dans la maladie d'Alzheimer. Les oligomères (formes agrégées) de peptide amyloïde provoqueraient une hausse de calcium dans les neurones et une excitotoxicité.
Avec la TEP (plutôt que l'IRM) il est possible de voir les dépôts amyloïdes dans le cerveau des patients. Cependant la présence de ces lésions est associée à un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer mais ne permet pas de faire le diagnostic à elle-seule. La présence de pathologie amyloide et tau sont nécessaire pour le diagnostic. Il n'est donc pas envisageable de faire une TEP de contrôle systématique pour détecter la pathologie amyloïde, car les résultats ne permettraient pas de faire un diagnostic ou prédire l'évolution à court terme.
Il y a un lien entre maladie d'Alzheimer et résistance à l'insuline. La protéine tau modulerait la réponse à l'insuline et la résistance à l'insuline accentuerait la pathologie Alzheimer.
L'analyse de la connnectivité et ses modifications dans la maladie d'Alzheimer est particulièrement utile pour comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et pour suivre sa progression. En effet les études ont montré que, en plus des atteintes locales (comme l'artophie), la perte de connectivité au sein de réseaux cérébraux est responsable des manifestations cliniques et des troubles cognitifs. De plus, les premières études de connectivité ont montré que ces atteintes seraient précoces et évolueraient avec la progression de la maladie.
Les kinases peuvent être inhibées par des molécules spécifiques qui empêchent leur activité de phosphorylation. Il est diffcile de trouver des inhibiteurs très sélectifs d'une kinase donnée.
On peut empêcher l'hyperphosphorylation de la protéine tau soit en inhibant les kinases qui peuvent la phosphoryler, soit en augmentant la déphosphorylation réalisée par d'autres protéines, les phosphatases.On pourrait aussi agir avec des anticorps.
Pour l'instant les cellules iPSC qui sont des cellules souches pluripotentes provenant de patients atteints de Maladie d'Alzheimer (formes sporadiques ou familiales) ne sont utilisées qu'en recherche fondamentale pour étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathologie. Elles ont l'avantage d'être un bon modèle cellulaire humain de la maladie et permettent notamment de comparer les mécanismes impliqués dans les formes sporadiques et les différentes formes familiales.
Les traitements anti-inflammatoires comme les NSAID sont considérés comme des modulateurs de l'activité gamma-sécrétase qui favorisent la production de peptides amyloïde de courte taille (Ab40 ou Ab38) moins toxiques, mais jusqu'à présent les tests cliniques utilisant ces anti-inflammatoires n'ont pas montré d'efficacité avérée.
La meilleure chose à faire pour préserver au mieux nos neurones et surtout les connexions neuronales est de maintenir une bonne activité neuronale en stimulant notre cerveau par des activités culturelles, sociales…
Le risque de développé une maladie d'Alzheimer après 70 ans est d'environ 10 fois plus élevé pour les individus APOE4 homozygotes.
Il est possible par exemple de quantifier et localiser les pathologies amyloïdes et tau dans le cervea autrement que dans le liquide céphalorachidien, grâce à l'imagerie TEP couplée à l'injection de traceurs radiomarqués qui vont se fixer sur l'une ou l'autre de ces pathologies. Des marqueurs amyloïdes et tau dans le sang sont également en développement et des résultats prometteurs ont déjà été obtenus.
Une accumulation de peptide amyloïde peut s'expliquer soit par une augmentation de sa production soit par une diminution de son élimination/dégradation. Dans le cas des formes familiales, c'est souvent une augmentation de la production en particulier une augmentation de la forme Ab42 qui est observée, alors que pour les formes sporadiques de la maladie on pense plutôt que c'est une diminution de son élimination ou de sa dégradation qui est en cause. On sait, par exemple, que les enzymes de dégradation du peptide amyloïde sont de moins en moins actives avec l'âge.
Non, pas dans le sens d'un infection microbienne ou virale, mais les agrégats des protéines amyloïde et de tau se propagent de proche en proche d'une cellule à une autre. Les protéines mal conformées transmettent leur mal conformation pathologique.
La protéine APP étant membranaire, seuls les peptides amyloïde et les fragments solubles et extracellulaires de la protéine APP peuvent être détectés dans le liquide céphalorachidien obtenu à partir d'une ponction lombaire.
Pour l'instant, la stratégie ARNm n'est pas envisagée contre le peptide amyloïde. Contrairement au Covid, la protéine APP ou le peptide sont des protéines endogènes déjà exprimées par l'organisme. Injecter des ARNm codant pour le peptide amyloïde devrait augmenter son taux sans activer notre système immunitaire, puisqu'il ne serait pas reconnu comme un peptide étranger. Dans le cas du vaccin contre le Covid, une portion de protéine virale est exprimée et reconnue par le système immunitaire comme une protéine étrangère. Le système immunitaire est alors activé et fabrique des anticorps contre cette protéine virale. Les stratégies d'immunothérapie actuelles pour la maladie d'Alzheimer consistent essentiellement à administrer des anticorps dirigés contre les formes toxiques du peptide amyloïde.
Les mécanismes expliquant la toxicité des formes oligomériques (agrégées) du peptide amyloïde ne sont pas encore bien établis. On sait qu’ils sont plus toxiques que les monomères ou les fibrilles mais on ne sait pas vraiment pourquoi. Ils pourraient s'insérer dans les membranes de la cellule, perturber leur structure ou former comme des pores à travers les membranes, ce qui pourrait être à l’origine de perturbations calciques et entrainer la mort neuronale.
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