Projet Peptidalz – Frédéric Checler

Nom du projet : PEPTIDALZ
Chercheur lauréat : Frédéric CHECLER
Laboratoire du chercheur :
IPMC, UMR7275 CNRS/UNS, Valbonne

Le peptide amyloïde est un facteur clé dans la maladie d’Alzheimer. Il subit des coupures par des enzymes dont l’importance reste à déterminer. Notre étude se propose d’examiner l’importance de deux enzymes dans l’apparition et la progression de la maladie d’Alzheimer à l’aide de cellules et de modèles de souris.

/ La coupure N-terminale du peptide amyloïde : une nouvelle cible thérapeutique ?

La maladie d’Alzheimer est la maladie liée à l’âge la plus répandue dans le monde. Ces dernières années ont permis de mieux comprendre les causes possibles de la survenue et de la progression de cette maladie neurodégénérative. On sait maintenant que les cerveaux malades sont envahis par des dépôts de protéines qui s’accumulent et en perturbent le fonctionnement. Ces dépôts amyloïdes contribuent sans doute aux perturbations mnésiques observées chez les malades. On connait mieux la nature de ces lésions qui sont essentiellement composées du peptide amyloïde (Aβ).

De nombreuses études ont tenté de comprendre pourquoi le Aβ, qui est produit physiologiquement chez chacun de nous, s’accumule anormalement chez certains provoquant l’apparition de la maladie. On connait maintenant les mécanismes qui gouvernent la formation et la dégradation du peptide Aβ et notamment les enzymes responsables de ces évènements protéolytiques. In fine, l’objectif théorique est de développer des composés chimiques capables de bloquer les enzymes « générateurs » ou d’activer les enzymes « dégradants » afin de contrecarrer la progression de la maladie. La situation s’est compliquée quand on a compris que le peptide Aβ lui-même pouvait subir des coupures multiples et que celles-ci conduisaient souvent à des fragments encore plus toxiques. Ce sont ces coupures dites « secondaires » qui pourraient avoir été sous-estimées dans la maladie d’Alzheimer que le projet se propose d’étudier.

Nous examinerons l’implication de plusieurs enzymes (Aminopeptidases A, M et dipeptidylpeptidase IV) dans la coupure du peptide Aβ et les effets bénéfiques putatifs de leur blocage pour la cellule. Une partie importante de notre projet consistera à montrer l’importance de ces enzymes dans la pathologie observée dans des modèles animaux de souris « Alzheimerisées ». Ce travail devrait permettre de valider de nouvelles pistes thérapeutiques conduisant à de nouveaux composés capables d’interférer avec le processus dégénératif de la maladie d’Alzheimer.

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