/ Les mécanismes physiopathologiques

Par Benoit Delatour, ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris; Raphaëlle Pardossi, IPMC, Sophia Antipolis ; Marie-Claude Potier, ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris ; Nicolas Sergeant, Lille

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe dont les causes restent encore mal connues. Son diagnostic anatomopathologique repose sur la détection de 2 types de lésions:

  • les plaques séniles constituées de l’accumulation de peptides amyloïde (Aβ)
  • les dégénérescences neurofibrillaires caractérisées par l’enchevêtrement de protéines Tau anormalement hyperphosphorylées.

La compréhension des mécanismes qui aboutissent à l’apparition de ces lésions et à la survenue de la maladie d’Alzheimer est loin d’être complètement élucidée.

/ LA PRODUCTION DE PEPTIDE Aβ

Les peptides Aβ sont produits à partir de leur précurseur, la protéine βAPP dans une voie de protéolyse que l’on appelle la voie amyloïdogène (schéma 1 ci-dessous). La première coupure est assurée par l’activité β sécrétase, la seconde par l’activité γ-sécrétase. Les clivages β- et γ-sécrétases se produisent dans des compartiments acides de la cellule (endosomes, lysosomes…). Les peptides Aγ ainsi produits, sont ensuite sécrétés à l’extérieur de la cellule (schéma 2 ci-dessous). Les activités β- et γ-sécrétases impliquées dans la production des peptides Aβ constituent des cibles thérapeutiques potentielles.

Parallèlement à la voie amyloïdogène, il existe une voie non amyloïdogène qui fait intervenir l’activité α-sécrétase (schéma 1 ci-dessous). Cette voie de protéolyse, largement majoritaire, se produit au niveau de la membrane plasmique (schéma 2 ci-dessous) et est considérée comme non pathogène car elle empêche la production de peptides Aβ.

Schéma 1
Schéma 2

/ L’hypothèse amyloïde

Un des mécanismes les plus répandus pour expliquer l’apparition d’une maladie d’Alzheimer est l’hypothèse de « la cascade amyloïde ». Cette hypothèse postule que l’accumulation dans le cerveau du peptide Aβ est un événement essentiel et initiateur dans la maladie. Pourtant le doute subsiste : Est-ce que les dépôts amyloïdes constituent réellement une cible thérapeutique ? Est-ce que la prévention du dépôt ou sa résorption permettent vraiment de prévenir / traiter la démence ?

La corrélation entre diminution de dépôts amyloïdes et amélioration des déficits cognitifs est très faible. En effet les traitements « anti-plaques », n’ont pas prouvé, jusqu’à aujourd’hui, d’efficacité thérapeutique : les plaques disparaissent mais les troubles de mémoire persistent. Les conclusions tirées de l’expérimentation animale sont plus nuancées mais, comme chez l’homme, de nombreux travaux suggèrent l’absence de corrélation entre dépôts amyloïdes et symptômes.


En revanche de plus en plus d’études décrivent la formation des plaques séniles comme une conséquence tardive d’un dysfonctionnement plus précoce du métabolisme de la protéine ß. Ainsi une accumulation intracellulaire d’Aβ ou bien une augmentation d’Aβ sous forme oligomérique serait à l’origine de la pathologie. Il est donc possible qu’une thérapie « anti-Aβ », initiée à des stades précoces, soit plus efficace qu’un traitement tardif « anti-plaques ».

/ Les dégénérescences neurofibrillaires

La protéine microtubulaire Tau est le constituant des enchevêtrements fibrillaires qui s’accumulent dans le neurone pour former les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Dans la maladie d’Alzheimer, les premières lésions apparaissent dans un noyau du tronc cérébral, le locus cœruleus, dès l’âge de 40 ans. Elles gagnent ensuite d’autres territoires du cerveau et en particulier une région essentielle à la mémoire, l’hippocampe. Les régions corticales temporales suivies par le cortex frontal et pariétal sont successivement touchées suivant un schéma de progression bien établi. Ce cheminement est étroitement corrélé avec l’atteinte des fonctions cognitives et la démence. Cette progression est d’abord asymptomatique. C’est avec l’atteinte des régions polymodales associatives que les signes de démence apparaissent. Ces observations suggèrent une progression des lésions suivant des circuits neuronaux interconnectés.


L’agent en cause est la protéine microtubulaire Tau. Les microtubules forment une partie de la « charpente » ou squelette des neurones et participent au transport de l’information. La protéine Tau est une protéine d’organisation, de stabilisation et de régulation de la dynamique de ces microtubules. La régulation de la fonction de liaison aux microtubules se fait par sa phosphorylation. Dans les dégénérescences neurofibrillaires, la protéine Tau est phosphorylée dans des proportions anormales et sur des sites anormaux, c’est à dire des sites qui ne sont normalement pas phosphorylés.

Les DNF ne sont pas observées uniquement dans la maladie d’Alzheimer mais aussi dans plus de 20 maladies neurodégénératives aux étiologies multiples et variées (génétiques, environnementales ou traumatiques …). Elles sont actuellement regroupées sous la dénomination de Tauopathies. Plusieurs questions restent cependant en suspens et en particulier, comment ces lésions apparaissent et comment se propagent-elles suivant des circuits neuronaux définis ? Comment expliquer cette diversité et comment proposer des solutions thérapeutiques ?

Dans la maladie d’Alzheimer, les connaissances les plus récentes supposent que les DNF atteignent les neurones connectés d’un même circuit par un processus de transmission d’agents « pro-aggregatifs ». Ainsi, les agrégats de tau sont suffisants à eux seuls pour induire la propagation des DNF d’un neurone à un autre neurone connecté. Restons cependant prudents : ce mécanisme peut être comparé à une propagation de type prion mais la protéine tau n’est pas un agent pathogène transmissible à proprement parler.

Schéma 3

Hypothèse de la transmission des DNF entre deux neurones connectés
Quel lien pouvons-nous actuellement établir entre les lésions amyloïdes et les DNF ? De façon réductionniste nous pouvons dire que les deux processus sont indissociables. Ces nouvelles pistes de recherche devraient à moyen terme permettre d’identifier et de tester de nouvelles voies thérapeutiques et d’envisager le développement de nouveaux marqueurs biologiques de diagnostic.

Ce site web utilise des cookies permettant assurant des mesures d'audience, ainsi que le partage ou la redirection vers les réseaux sociaux. (En savoir plus)
OK