Alzheimer-Articles-Susceptibilité génétique
fr en
AAP lancé par les Centres d’Excellence en Maladies Neurodégénératives (CoEN) sur les approches innovantes, date limite : 18 septembre 2017        Université d'été 2017: Ethique, Alzheimer et maladies neurodégénératives, aura lieu les 11 et 12 septembre à Lyon.        Le colloque "New Views On Aging" organisé par l'USPC aura lieu les 14 et 15 septembre à Paris.        Inscrivez-vous sur le MOOC La Maladie d'Alzheimer : tout ce que vous avez toujours voulu savoir.         Maladie d’Alzheimer et démences apparentées : un numéro spécial du BEH        
Suivez-nous
alzheimer:facebook
alzheimer:twitter

Susceptibilité génétique

 

Dr David Wallon

 

Les mutations causales

Le fait que les peptides amyloïdes soient les principaux composants des dépôts amyloïdes a naturellement conduit à chercher à comprendre leurs mécanismes de production. A ce jour, la voie de production conduisant à leur formation est relativement bien décrite, plaçant la protéine APP (« amyloid precusor protein ») et son métabolisme au centre du processus pathologique. Ce métabolisme correspond à la façon dont la cellule transforme l’APP en de multiples fragments protéiques dont les peptides amyloïdes ne sont qu’un des résultats. Il existe en effet de nombreux produits de ce métabolisme : il est de fait complexe et difficile à appréhender.

Le métabolisme de l’APP a été définitivement placé comme central dans le processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer (MA) au début des années 1990 suite à l’étude des formes familiales à début précoce (www.centre-alzheimer-jeunes.fr). Dans ces formes, il existe une transmission de la maladie d’une génération à la suivante. Cette mutation est considérée alors comme la cause de la maladie d'Alzheimer pour ces formes familiales à début précoce. Chaque descendant d'une personne malade porteuse de la mutation, présente un risque sur deux d'être également porteur et donc malade à son tour. La pénétrance, c'est à dire le risque de développer la maladie si on est porteur, est complète à 65 ans.

En d'autres termes, être porteur de la mutation présente dans la famille implique de développer les signes cliniques de la MA, à un âge généralement proche de celui auquel sont apparus les signes chez le parent. Cependant ces formes sont rares (moins de 1% des cas) et débutent systématiquement avant 65 ans voire même avant 50 ans pour la majorité d'entre elles

Pour plus d'information consulter le site internet : www.alzheimer-genetique.fr

Ces formes sont la conséquence de variations génétiques (appelées dans ce cas mutations) sur les gènes du précurseur du peptide amyloïde (APP), de la préséniline 1 (PSEN1) et de la préséniline 2 (PSEN2). Or, toutes ces mutations ont pour conséquence de déséquilibrer le métabolisme complexe de l’APP vers une augmentation de la production des peptides amyloïdes entrainant alors la maladie. Le lien de causalité entre mutations, fonction des gènes mutés et développement de la maladie a alors permis l’émergence d’une hypothèse physiopathologique : l’hypothèse de la cascade amyloïde. Selon cette hypothèse, la production de peptides Aβ serait au centre des processus pathologiques, induisant le développement de la dégénérescence neurofibrillaire via un mécanisme imparfaitement connu, puis par conséquence la mort des neurones.

La plupart des approches thérapeutiques actuelles sont développées à partir de cette hypothèse, soit en cherchant à empêcher la production des peptides amyloïdes, soit en favorisant leurs dégradations. Ces stratégies thérapeutiques tendent désormais à concerner les phases les plus précoces de la maladie et même avant l'apparition des premiers signes. Plusieurs études sont menées actuellement pour tenter de prévenir l'apparition de la maladie chez les personnes porteuses de mutation mais n'ayant pas encore développé les signes cliniques.

Il est à noter que si nous expliquons près de 80 % de ces formes familiales à début précoce de la MA, nous ne connaissons pas encore toutes les mutations ou gènes impliqués. En raison de leur importance dans notre compréhension du processus physiopathologique, il s’agit donc toujours d’un enjeu majeur de la recherche en génétique.

Prévention de la maladie d'Alzheimer dans les formes familiales à début précoce 15 ans avant les premiers signes.

La maladie d'Alzheimer (MA) autosomique dominante causée par une mutation sur les gènes APP, PSEN1 et PSEN2 concerne environ 1 000 personnes dans notre pays. La pénétrance est complète, avec une homogénéité intrafamiliale de l'âge de début qui se situe dans la moitié des cas avant 40 ans.

Les études menées par le groupe de R. J. Bateman ont établi la chronologie des modifications des biomarqueurs biologiques (à la ponction lombaire et au niveau du sang) et pour l'imagerie du cerveau : plaques amyloïdes, modification du fonctionnement cérébral et atrophie du cortex) au cours des 25 années précédant l'apparition des premiers signes. Cette chronologie est connue grâce à la participation à la recherche des personnes à risque en comparant porteurs et non porteurs de mutation, à des âges différents et rapportés à l'âge de début dans chaque famille.

Ces connaissances permettent maintenant de proposer des essais thérapeutiques préventifs immunologiques anti peptide A-Béta. L'un d'eux, pour lequel le promoteur est la Washington University, St Louis aux USA (www.dianXR.org) a reçu les autorisations nécessaires pour être proposés en France et les premières inclusions ont démarré. Les personnes appartenant à ces familles avec mutation (frères/sœurs ou descendants) qui se savent actuellement porteuses de l'anomalie génétique à l'issue du processus encadré de diagnostic présymptomatique, sont évidemment les premières concernées. Cependant une proportion de personne ne souhaite pas connaître son statut génétique. Ce protocole leur permet aussi d'y participer. En effet, afin de ne pas exposer des personnes non-porteuses à une molécule thérapeutique active, celle-ci recevront automatiquement un placebo (molécule sans action sur l'organisme). Les personnes porteuses recevront soit la molécule testée pour 3/4 d'entre eux, soit un placebo pour 1/4. Ce protocole est réalisé en aveugle : ni le participant inclus, ni le médecin le prenant en charge ne savent si le traitement administré est actif ou s’il s’agit de son placebo.

 Le statut génétique n'est donc jamais révélé ni aux participants ni à l'équipe en charge de l'essai. La participation est possible dès moins 15 années par rapport à l’âge du tout premier signe chez leur parent malade (ex, à partir de l’âge de 30 ans pour un premier signe chez le parent à 45 ans). Le critère principal d'efficacité est l'évolution au bout de 2 années du marquage des plaques amyloïdes dans le cerveau et le dosage des peptides A-Béta après ponction lombaire.

L'organisation en France comporte les centres de Rouen, Lille, Lyon, Paris-La Salpêtrière, Toulouse. Cet essai est le premier espoir de s'attaquer aux mécanismes initiaux de la maladie d’Alzheimer dont ces personnes savent tout particulièrement bien à quel âge elle se manifestera

Une maladie multifactorielle complexe

Une grande partie de nos connaissances sur le processus physiopathologique de la MA découle donc des formes dîtes monogéniques autosomiques de la MA qui restent très rares et à début précoce. La grande majorité des formes de la MA touche des personnes de plus de 75 ans et il est donc important de déterminer si les mécanismes pathologiques entre les formes précoces et tardives de la MA sont similaires ou non.

Dans les formes communes de la maladie dites « sporadiques », la MA est une maladie multifactorielle complexe, résultant de l’interaction de facteurs environnementaux et principalement génétiques. En effet, la part de risque attribuable aux facteurs génétiques dans ces formes est importante et a été récemment estimée entre 60 et 80% (inversement, la part de l’environnement serait tout de même comprise entre 20 et 40%).

La composante génétique de ces formes est elle-même considérée comme complexe et hétérogène : complexe car il n'existe pas de modèle unique ou simple expliquant le mode de transmission de la maladie et hétérogène car de nombreux gènes interagiraient entre eux ou avec des facteurs environnementaux.

A la différence des mutations précédemment décrites, les variations de ces gènes s'intègrent dans ce que l'on appelle les facteurs de risque génétiques. Ceci implique qu’ils ne sont ni nécessaires, ni suffisants pour provoquer la maladie. En clair, le diagnostic de MA chez une personne âgée n’implique pas nécessairement que les individus des générations suivantes développeront obligatoirement une MA sur des bases génétiques.

Jusqu’à récemment, le seul facteur de risque génétique identifié était l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E (APOE). La présence de cet allèle (un certain type de variation génétique) est associée à une augmentation de 3 à 5 fois du risque de développer une MA. Si ce facteur de risque est présent en double chez un individu (i.e.un allèletransmis par chacun des parents), alors, le risque est augmenté à plus de 12 fois. Cela se traduit par le fait que 60 % des femmes ayant atteint l'âge de 85 ans et 51 % des hommes ce même âge, ont un diagnostic de maladie d'Alzheimer. Cette proportion est particulièrement importante dès lors que l'on considère que 2% de la population générale est porteurs de 2 allèles ε4 du gène de l'apolipoprotéine E (APOE).

De nouvelles découvertes prometteuses

Nos connaissances sur la génétique de la MA jusqu’à la fin de l’année 2009 restaient en fait très limitées, près de 80% de sa composante génétique étant encore complètement inconnu. Cependant, nous connaissons actuellement une révolution méthodologique au niveau des outils de la génétique nous permettant d’analyser des centaines de milliers de variations génétiques par individu. Ce type d’approche appliquée à de très grandes populations de cas et de témoins (des milliers d’individus) permet sans a priori de cribler le génome entier et de caractériser de nouveaux déterminants génétiques d’une pathologie donnée.

Ce travail a été récemment réalisé dans le cadre de la MA et a permis aux équipes françaises d’être pionnières dans ces approches grâce à l’élan donné par le 3ème Plan Alzheimer 2008-2012. Ces approches ont permis de mettre en évidence sans ambiguïté plus de 21 nouveaux gènes impliqués dans les formes sporadiques du sujet âgé (par exemple  CLU, CR1, MEF2C, PICALM, BIN1, ABCA7, SORL1…). Ces gènes sont soit potentiellement impliqués dans des voies de production des peptides amyloïdes ou dans des processus de dégradation de ces peptides, soit dans les mécanismes d'inflammation ou via les voies du cholestérol. Il est donc particulièrement important pour les chercheurs d'envisager des voies physiopathologiques différentes qui découlent directement de ces découvertes.

En conclusion, la reconnaissance de la maladie d’Alzheimer est récente dans l’histoire de l’humanité et la prise de conscience des enjeux qu’elle représente l’est encore plus. Alors que les premières découvertes majeures sur son développement physiopathologique ne datent que d’une vingtaine d’années et même si l'origine de cette maladie est encore peu comprise, la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués progresse à grand pas, ouvrant à moyen terme de nouvelles perspectives thérapeutiques.


ensemble,
faisons avancer la Recherche
Je souhaite participer