Alzheimer-Articles-Biomarqueurs
fr en
Inscrivez-vous sur le MOOC La Maladie d'Alzheimer : tout ce que vous avez toujours voulu savoir.         Maladie d’Alzheimer et démences apparentées : un numéro spécial du BEH        
Suivez-nous
alzheimer:facebook
alzheimer:twitter

Les biomarqueurs

 

Dr Audrey Gabelle, Dr Gaël Chételat

 

La maladie d’Alzheimer se caractérise par des modifications cérébrales dont certaines peuvent être mesurées in vivo grâce à des biomarqueurs. Les biomarqueurs diagnostiques de la maladie d’Alzheimer sont des marqueurs reflétant, du vivant du patient, les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie : les plaques séniles (composées de peptides beta-amyloïdes) et les dégénérescences neuro-fibrillaires (composées de proteine Ttau hyperphosphorylées), et les pertes neuronales et synaptiques.

Un biomarqueur diagnostique se doit d’être fiable, précis, reproductible, peu coûteux, et doit pouvoir provenir d’un geste non ou modérément invasif. Deux catégories de biomarqueurs sont utilisés : les marqueurs d’imagerie et les marqueurs biologiques du Liquide Cérébro-Spinal (LCS, liquide qui entoure le cerveau). .

L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) structurale a permis de mettre en évidence une diminution de la taille des structures cérébrales, ou atrophie cérébrale, dans la maladie d’Alzheimer. Cette atrophie ne touche pas l’ensemble du cerveau de la même façon : elle apparait plus tôt, et est plus prononcée, dans la région hippocampique (la région interne du lobe temporal). Les troubles de mémoire qui apparaissent généralement en premier dans la maladie d’Alzheimer sont corrélés à l’atrophie hippocampique (plus l’atrophie hippocampique est importante, plus les troubles de mémoire sont importants). L’atrophie touche également la partie latérale du lobe temporal latéral, le néocortex latéral, et s’étend à d’autres structures cérébrales (cortex cingulaire postérieur, cortex frontal, etc.) avec l’avancée de la maladie.

Cerveau

Une autre technique d’imagerie qui est également fréquemment utilisée dans le bilan diagnostique de la maladie d’Alzheimer est la tomographie par émission de positon (TEP) utilisant le glucose radiomarqué (FDG) comme traceur. Cette technique permet de mesurer le métabolisme de base dans les différentes structures cérébrales. Alors que l’IRM structurale informe sur la taille des structures, la TEP-FDG reflète le fonctionnement des structures. Il existe un profil caractéristique de diminution de consommation cérébrale de glucose (ou hypométabolisme) dans la maladie d’Alzheimer : le cortex cingulaire postérieur est le plus touché (et la région touchée la plus précocement), de même que le cortex temporo-pariétal. Comme pour l’atrophie, l’atteinte métabolique s’étend avec l’évolution de la maladie, notamment dans le cortex frontal et progressivement dans l’ensemble du cortex. Les troubles cognitifs sont liés de façon relativement spécifique avec le degré et la localisation de l’hypométabolisme dans la maladie d’Alzheimer.

Plus récemment, de nouveaux marqueurs ont été développés qui, associés à une imagerie en TEP, permettent de visualiser les plaques amyloïdes. Les dépôts amyloïdes étant, avec les dégénérescences neurofibrillaires, l’une des deux lésions neuropathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer. Ces développements ont marqué une avancée capitale dans le domaine du diagnostic précoce. Ils permettent en effet de mesurer in vivo pour la première fois de façon directe et relativement spécifique l’une des lésions caractéristiques de la maladie, ce qui représente un intérêt considérable pour le diagnostic de la maladie comme pour mieux comprendre les mécanismes pathologiques qui la sous-tendent. Des marqueurs TEP des lésions tau sont en cours de développement.

Les études en TEP-amyloïde ont montré une répartition relativement diffuse des dépôts amyloïdes sur l’ensemble du néocortex avec une prédominance dans les régions cingulaire postérieure, frontale médiane et temporo-pariétale. La présence (et la quantité) de dépôts est peu corrélée aux performances cognitives (certaines personnes âgés sans aucun trouble cognitif ont autant de dépôts amyloïdes que des patients Alzheimer). Cependant, elle est associée à un risque plus élevé de développer la maladie et à un déclin cognitif et une atrophie subséquente plus élevés. Des marqueurs susceptibles de se fixer sur les dégénérescences neurofibilliaires sont en cours de développement.

Les biomarqueurs du Liquide Cérébro-Spinal (LCS) sont obtenus après réalisation d’une ponction lombaire diagnostique en utilisant des aiguilles atraumatiques et des tubes de prélèvements spécifiques pour une bonne détermination des concentrations des protéines d’intérêt. Le profil typique des biomarqueurs du LCS de la maladie d’Alzheimer associe une diminution de la concentration du peptide Aβ42 et une augmentation des protéines Tau et de leurs formes phosphorylées P-Tau. De nombreuses études ont souligné l’intérêt de ces biomarqueurs pour le diagnostic positif (maladie d’Alzheimer versus sujets contrôles sains), pour le diagnostic différentiel (MA versus autres types de démences, démences fronto-temporales, maladie à corps de Lewy, démences vasculaires) et pour le diagnostic dès les stades précoces de la maladie. La concentration de Tau pourrait également être un marqueur pronostique de déclin cognitif, plus elle est élevée, plus les troubles cognitifs évoluent rapidement. Ces biomarqueurs sont très performants lorsqu’ils sont utilisés en recherche clinique et en pratique clinique de routine dans des centres mémoire experts comme les Centre Mémoire de Ressources et de Recherche.

Tous ces marqueurs d’imagerie (atrophie hippocampique, hypométabolisme temporo-pariétal, dépôts amyloïdes dans le néo-cortex, abaissement de l’amyloïde et augmentation de lTau dans le LCS) apparaissent de façon précoce dans le développement de la maladie, bien avant le stade de démence, et même avant l’apparition des premiers troubles cognitifs. Ils ont été intégrés aux critères diagnostiques révisés et permettent d’améliorer l’efficacité (la sensibilité et la spécificité) du diagnostic clinique et de proposer un diagnostic plus précoce (au stade pré-démentiel).

Leur ordre d’apparition est encore débattu. Ainsi, certains pensent que la pathologie amyloïde précède systématiquement les autres lésions, si bien que les biomarqueurs amyloïdes (en TEP ou dans le LCS) devraient être observés avant l’atrophie, l’hypométabolisme et les modifications de Tau dans le LCS. D’autres pensent que, dans la forme la plus courante de la maladie dite sporadique, les lésions n’apparaissent pas dans un ordre systématique et que la présence combinée de biomarqueurs quels qu’ils soient, augmente le risque d’avoir une maladie d’Alzheimer (indépendamment de leur séquence).

De nombreuses recherches sont en cours sur ces biomarqueurs pour optimiser leur utilisation pour le diagnostic, mais aussi pour élucider les mécanismes physiopathologiques de la maladie et découvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

 


ensemble,
faisons avancer la Recherche
Je souhaite participer