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Mécanismes physiopathologiques

 

Benoit Delatour, ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris; Raphaëlle Pardossi, IPMC, Sophia Antipolis ; Marie-Claude Potier, ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris ; Nicolas Sergeant, Lille

 

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe dont les causes restent encore mal connues. Son diagnostic anatomopathologique repose sur la détection de lésions cérébrales bien précises en quantité anormalement élevée, les plaques séniles, constituées de l’accumulation de peptide amyloïde (Ab) et de dégénérescences neurofibrillaires caractérisées par l’enchevêtrement d’une protéine particulière, la protéine Tau. La compréhension des mécanismes qui aboutissent à l’apparition de ces lésions et à la survenue de la maladie d'Alzheimer est loin d’être complètement élucidée.

La production du peptide Ab

Le peptide Ab est produit à partir de son précurseur, la protéine APP dans une voie de protéolyse que l’on appelle la voie amyloïdogène (schéma ci-dessous). La première coupure est assurée par l’activité b‑sécrétase ce qui libère un fragment membranaire CTFb clivé à son tour dans son domaine transmembranaire par l’activité g‑sécrétase pour produire le peptide Ab. Cette activité g-sécrétase conditionne la longueur et la nature de l’extrémité carboxy-terminale du peptide Ab (la forme la plus longue Ab42 étant la plus pathogène). Les activités b- et g-sécrétases impliquées dans la production du peptide Ab constituent des cibles thérapeutiques potentielles. Parallèlement à la voie amyloïdogène, il existe une voie non amyloïdogène qui fait intervenir l’activité a-sécrétase et qui est largement majoritaire (près de 98% des protéines APP empruntent cette voie de maturation). Cette voie non amyloïdogène est considérée comme non pathogène car elle empèche la production du peptide Ab.

 


 L’hypothèse amyloïde

Un des mécanismes les plus répandus dans le monde scientifique pour expliquer l’apparition d’une maladie d’Alzheimer est l’hypothèse de « la cascade amyloïde ». Cette hypothèse postule que l’accumulation dans le cerveau du peptide Ab est un événement essentiel et initiateur dans la maladie. Pourtant le doute subsiste : Est-ce que la lésion reproduite et amplifiée chez l’animal transgénique (le dépôt Ab) constitue réellement une cible thérapeutique ? Est-ce que la prévention du dépôt ou sa résorption permettent vraiment de prévenir / traiter la démence ?

Sur la base d’un examen rapide des données de la littérature on pourrait être tenté paradoxalement de répondre par la négative à ces questions. On sait en effet que la relation entre accumulation du peptide Ab dans le cerveau et déclin de la mémoire est très controversée. Les études, chez l'homme, ne montrent pas, globalement, de liens entre les deux variables. Par ailleurs, les traitements « anti-plaques », n’ont pas prouvé, jusqu’à aujourd’hui, d’efficacité thérapeutique : les plaques disparaissent mais les troubles de mémoire persistent. Les conclusions tirées de l’expérimentation animale sont plus nuancées mais, comme chez l'homme, de nombreux travaux suggèrent l'absence de relation entre dépôts amyloïdes et symptômes. Il est particulièrement troublant de noter l’absence de déficits comportementaux dans certaines lignées de souris transgéniques qui développent des plaques en grand nombre. L’observation de souris qui présentent, au contraire, des altérations comportementales mais à un âge précoce en l’absence de dépôts amyloïdes cérébraux pose également problème.

Une explication peut être donnée à ces résultats paradoxaux : le peptide Ab est un agent toxique, tel que décrit dans l’hypothèse de la cascade amyloïde, mais cette toxicité n’est pas directement liée à son agrégation sous forme de plaques. Au contraire, d’autres « formes » du peptide seraient plus particulièrement toxiques ; le peptide Ab non-agrégé sous forme soluble et le peptide Ab qui s’accumule dans les cellules neuronales.

Les dégénérescences neurofibrillaires

La protéine microtubulaire Tau est le constituant des enchevêtrements fibrillaires qui s’accumulent dans le neurone pour former la dégénérescence neurofibrillaire. Dans la maladie d’Alzheimer, les premières lésions apparaissent dans un noyau du tronc cérébral, le locus cœruleus, dès l’âge de 40 ans. Elle gagne ensuite d’autres territoires du cerveau et en particulier une région essentielle à la mémoire, l’hippocampe. Les régions corticales temporales suivies par l’atteinte du cortex frontal et celui du cortex pariétal sont successivement touchées suivant un schéma de progression bien établi. Ce cheminement est étroitement corrélé avec l’atteinte des fonctions cognitives et la démence. Cette progression est d’abord asymptomatique. C’est avec l’atteinte des régions polymodales associatives que les signes de démence apparaissent. Cette progression lente suppose une transmission suivant des circuits neuronaux interconnectés. L’hypothèse la plus récente suppose une propagation de « type prion » de la dégénérescence neurofibrillaire.

L’agent en cause est la protéine microtubulaire Tau. Les microtubules forment une partie de la « charpente » et, ils sont les rails du transport de l’information du neurone. La protéine Tau est une protéine d’organisation, de stabilisation et de régulation de la dynamique de ces microtubules. La régulation de la fonction de liaison aux microtubules se fait par la phosphorylation. Dans les dégénérescences neurofibrillaires, la protéine Tau est phosphorylée dans des proportions anormales et sur des sites qui ne sont pas normalement phosphorylés.

La dégénérescence neurofibrillaire est une lésion observée dans plus de 20 maladies neurodégénératives aux étiologies multiples et variées (génétiques, environnementales ou traumatiques …). Elles sont actuellement regroupées sous la dénomination de Tauopathies. Plusieurs questions restent cependant en suspens et en particulier, comment ces lésions de dégénérescence apparaissent et comment se propagent-elles suivant des circuits neuronaux définis ? Comment expliquer cette diversité et comment proposer des solutions thérapeutiques ?

Dans la maladie d’Alzheimer, l’idée a émergé que la dégénérescence neurofibrillaire est un processus dynamiquement transmis entre les neurones interconnectés. Les agrégats de tau sont suffisants à induire et faciliter la propagation de la dégénérescence neurofibrillaire. Restons cependant prudent, ce mécanisme est comparable à une propagation de type prion mais la protéine tau n’est pas un agent pathogène transmissible à proprement parler.

Quel lien pouvons-nous actuellement établir entre l’amyloïde et la dégénérescence neurofibrillaire. De façon réductionniste nous pouvons dire que les deux processus sont indissociables. Ces nouvelles pistes de recherche devraient à moyen terme permettre d’identifier et de tester de nouvelles pistes thérapeutiques et d’envisager le développement de nouveaux marqueurs biologiques diagnostics.

Le rôle des lipides dans la maladie d’Alzheimer

On connait le rôle central des lipides dans la maladie d’Alzheimer, et en particulier du cholestérol cérébral. Dans le cerveau, le cholestérol est produit par les cellules gliales de type astrocytes qui sont capables soit de le néosynthétiser, soit de le capturer de l’espace intercellulaire en provenance des gaines de myéline des axones. Les astrocytes fabriquent aussi des protéines qui lient le cholestérol, les apolipoprotéines. Une fois fixés aux apolipoprotéines en particulier celle de type E (ApoE), les complexes se lient à des transporteurs qui permettent leur sortie des astrocytes. Le premier facteur génétique de risque de la maladie d’Alzheimer est le variant E4 qui code l’apolipoprotéine E de type 4 (ApoE4). La fréquence de la maladie d’Alzheimer chez les porteurs d’un ou deux allèles ApoE4 est respectivement de 47% et 91% avec un âge d’apparition moyen de 76 et 68 ans, alors que chez les noms porteurs de cet allèle 20% ont la maladie d’Alzheimer à 84 ans. Les porteurs d’un ou deux allèles E4 aurait un risque de développer la maladie d’Alzheimer 3 fois et 10 fois plus élevé que chez les non porteurs.

Des études épidémiologiques ont montré que les personnes sous statine, des médicaments réduisant les taux de cholestérol périphérique, ont un risque moindre de développer une maladie d’Alzheimer comparé à la population ne prenant pas de statines. Par contre le traitement des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer avec des statines n’améliore pas leur état cognitif. Ces études controversées n’ont sans doute pas encore dit leur dernier mot. Même si des taux élevés de cholestérol cérébral semblent être corrélés à la pathologie Alzheimer, des taux « normaux » de cholestérol sont nécessaires au bon fonctionnement des synapses et de la conduction de l’influx nerveux. La marche de manœuvre semble donc être limitée.

 


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